Во второй половине двадцатого века вакцина от коклюша была в центре споров о методах оценки детских вакцин и их маркетинге. Дебаты вокруг этой вакцины вышли за границы научных дискуссий и заново определили отношения между фарминдустрией, правительством, законодательством и правами потребителей. Опасные побочные эффекты цельноклеточной вакцины от коклюша были известны по крайней мере последние пять десятилетий, а последние сорок лет была доступна более безопасная альтернативная вакцина. Но только в конце 90–х гг. эта более безопасная вакцина стала общепринятой для использования у американских детей. В этой статье объясняется, как и почему произошли эти перемены. Авторы статьи были частью этого процесса перемен, поддерживая научными доказательствами сторонников новой бесклеточной вакцины. Хотя мы, авторы этой статьи, появились в истории коклюшной вакцины в 1980-е гг., но сама эта история началась гораздо раньше, в первой половине XX века.
Еще в 1930–е гг. начали периодически публиковаться свидетельства врачей, что цельноклеточная вакцина от коклюша вызывает неврологические осложнения, а к 1950–м гг. этот факт уже не вызывал сомнения. Несмотря на это, американские фармацевтические компании в основной своей массе упорно продолжали производить и рекламировать цельноклеточные вакцины до конца 2000 г., потому что, по их мнению, бесклеточные варианты вакцин были слишком дороги для производства, испытания и продажи. И это при том, что с 1920–х гг. каждые десять лет американские же производители патентовали производство как минимум одной новой бесклеточной вакцины от коклюша, и при том, что несколько стран либо законодательно разрешили использовать только бесклеточный вариант, либо вообще прекратили вакцинацию от коклюша. В США перемены начались лишь в 1990–е гг. и закончились к 2000 г., в значительной мере благодаря судебным искам и одновременному политическому давлению со стороны групп родителей, чьи дети пострадали от цельноклеточных вакцин. Эти группы требовали от федерального правительства изучения и снижения количества побочных эффектов коклюшной вакцины, но на правительство оказывали давление и производители вакцин, чтобы защититься от возможного большого числа гражданских судебных исков с крупными суммами компенсаций со стороны родителей. Давление с двух сторон привело к принятию закона о компенсациях, а Институту медицины Национальной академии наук США было поручено составить рекомендации по решению проблемы. В конечном счете, это привело к лицензированию и рекомендации бесклеточной вакцины от коклюша для бустерной вакцинации (начиная с 1992 г.) и затем для всех прививок (начиная с 1996 г.). К концу 2000 г. американские производители прекратили выпуск цельноклеточной вакцины от коклюша для использования в США.
В этой подробной статье мы сначала опишем коклюш как инфекционное заболевание и расскажем о вакцинах, которые выпускались для предотвращения этой болезни. Затем мы рассмотрим, как накапливались научные данные о бесчисленных осложнениях, наблюдавшихся после вакцинации — от умеренного повышения температуры до судорог, энцефалопатии, стойких повреждений мозга и даже смертельных случаев. Мы расскажем о научных открытиях, которые дали возможность создать гораздо более безопасную и эффективную вакцину. И, наконец, изучим различные факторы, которые, в конечном счете, привели к введению в практику более безопасной вакцины для всех американских детей, а также разберёмся, что еще нужно сделать, чтобы обеспечить такой вакциной детей всего мира.
Бич коклюша
Коклюш представляет собой бактериальную инфекцию, начальные симптомы которой, как правило, умеренны; поэтому инкубационный срок болезни определить трудно — обычно он оценивается в 6-20 дней, а средним инкубационным периодом считается срок в 7 дней. По мере развития заболевания симптомы становятся более выражены, серии приступов кашля случаются от 10 до 25 раз в день — таким образом изгоняется скапливающаяся слизь, которая препятствует нормальному прохождению воздуха. После изгнания слизи дыхание больного затруднено, так как дыхательные пути отекают и раздражаются; это приводит к характерному протяжному воющему звуку при каждом вдохе. Коклюш приводит к нарушению питания и водно-солевого обмена. Кашель вызывает кровоизлияния в различных частях тела, грыжи, эмфизему, пневмоторакс. Кроме того, в своих наиболее тяжелых формах коклюш может привести к судорогам, энцефалопатии и даже смертельному исходу. Выздоровление характеризуется уменьшением частоты кашлевых приступов и общим улучшением состояния. Однако обычно выздоровление затягивается на многие недели — эта характеристика отражена в японском и китайском названии коклюша "стодневный кашель"1.
Коклюш является эпидемическим заболеванием, эпидемии происходят в периоды от 2 до 5 лет в эндемических регионах, средний интервал между эпидемиями — 3,3 года. Болезнь очень заразна; сообщалось, что уровень заболевших в неиммунизированных популяциях составлял от 25 до 50% в школах и от 70 до 100% среди контактирующих с больным дома. По оценкам на основе анализа больших выборок данных по детям, госпитализированным с коклюшем, осложнения со стороны центральной нервной системы развиваются у от 1,7 до 7 и более процентов больных. Частота энцефалопатии оценивалась в диапазоне от 0,08 на 1000 случаев (1932—1946, Бруклин, Нью-Йорк) до 0,8 на 1000 случаев (National Encephalopathy Study)2.
Самое раннее письменное описание коклюша сделано в 1578 г. Гийеном де Байо (Guillanne de Baillon):
Легкие настолько раздражены каждой попыткой изгнать то, что причиняет беспокойство, что воздух в них не может ни попасть, ни с легкостью выйти снова. Видно, как пациент захлебывается и, как будто удушаемый, останавливает дыхание в середине горла... И хотя у них нет мучительного кашля на протяжении четырех или пяти часов кряду, затем этот пароксизм кашля возвращается, теперь столь жестокий, что кровь с силой вылетает из носа и изо рта. Очень часто за этим следует рвота... мы видели многих кашляющих таким образом, и из них после тщетной попытки извергалось полугнилостное вещество в невероятном количестве3.
В отличие от многих бактериальных заболеваний, при коклюше возбудитель не вторгается во все части тела, а локализуется в верхушках легких. Наиболее серьезные симптомы вызываются ядом, который выделяют бактерии, коклюшным токсином, который оказывает на пациентов самое различное действие. Токсин сенсибилизирует заболевших к гистамину через биологический маркер — фактор сенситивности к гистамину (HSF). Другой компонент, фактор активации островков (IAF), вызывает увеличение секреции инсулина с последующим падением сахара в крови. Если это падение чрезмерно, оно может привести к повреждению головного мозга, поскольку питание мозга полностью осуществляется за счет сахара. Токсин коклюша включает фактор размножения лейкоцитов (leukocyte–promoting factor, LPF), который увеличивает число белых кровяных телец. Токсин увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, что позволяет различным другим токсинам и вирусам проникать в мозг. Известно, что и сам коклюшный токсин является нейтротоксином. Наконец, бактерии коклюша производят экзотоксин, называющийся аденилатциклазой, который неблагоприятно действует на нейротрансмиттеры.
Так как симптомы коклюша в первую очередь вызываются коклюшным токсином, то один из главных механизмов, с помощью которых вакцины от коклюша защищают от болезни, следующий — вакцины заставляют организм производить антитела, инактивирующие токсин. Чтобы достичь такого эффекта, необходимо определенное соприкосновение организма с самими токсином (экспозиция), поэтому в большинство вакцин от коклюша включается сам токсин. Если токсин находится в активной форме, как в цельноклеточной вакцине от коклюша, то это может вызвать осложнения. Осложнения оказываются теми же, что и клинические симптомы самой коклюшной инфекции, хотя они выражены в меньшей степени. Однако существует способ нейтрализовать этот потенциально опасный токсин химическим путем либо с помощью генной инженерии сделать его неактивным, сохранив антигенные свойства. В используемой в настоящее время бесклеточной вакцине это достигается умеренным повреждением коклюшного токсина с помощью формальдегида4.
Создание первых вакцин
Впервые разработка вакцины от коклюша стала возможна, когда бактерия Bordetella pertussis была выращена в лаборатории. Исходный метод выращивания разработали в 1906 г. Жюль Борде (Jules Bordet) и Октав Жангу (Octave Gengou) из Института Пастера в Брюсселе после двадцати лет работы в этом направлении значительного числа ученых5. Развитие этого метода привело к волне эмпирических исследований, в которых пытались создать вакцину от коклюша, выращивая бактерию на агаре в чашках BG (названных в честь Борде и Жангу), а затем инактивируя бактерию и ее токсичность с помощью физических и химических процедур. Среди тех, кто занимался подобными исследованиями, можно назвать Борде и Жангу (1912), Шарля Николя (Charles Nicolle) из Института Пастера в Тунисе (1913), Торвальда Мадсена (Thorvald Madsen) из Датского государственного института сывороток в Копенгагене (1914)6.
Первой проблемой, с которой столкнулись эти исследователи, была следующая: как оценить эффективность созданных вакцин? Эта задача осложнялась следующими факторами: большая часть взрослого населения уже обладала иммунитетом к коклюшу; в то время не существовало лабораторных тестов или опытов на животных для измерения того, как работали новые вакцины; токсичность же было трудно измерить, потому что в научном сообществе не было согласия в отношении природы этой токсичности. В результате все вакцины, произведенные на этом раннем этапе исследований, можно условно разделить на несколько групп. Были вакцины, которые показывали успешность в предотвращении заболевания, но вызывали опасения относительно их токсичности. Были другие вакцины, настолько токсичные, что их нельзя было использовать для клинических исследований. И, наконец, были вакцины, которые не были токсичными, но их способность бороться с заболеванием не могла быть установлена7.
Несмотря на все сложности, к 1914 г. шесть американских компаний производили вакцину от коклюша, и противококлюшная вакцина была занесена в список "Новых и неофициальных лекарств", публиковавшийся в то время Американской медицинской ассоциацией (AMA). Этот документ представлял собой перечень методов лечения, возможная эффективность которых существовала, но не была полностью доказана. В 1931 г. вакцина от коклюша была изъята из этого списка по причине сомнительной эффективности полученных результатов, но в 1944 г. вновь внесена8. На практике различные "гипотетические" вакцины от коклюша использовались время от времени без формальных испытаний, в промежутке между 1914 и 1925 гг. Мадсен, в 1925 г. и позже в 1933 г., первым сообщил о результатах клинических испытаний цельноклеточной вакцины от коклюша во время эпидемии коклюша 1923—1924 гг. на Фарерских островах в Северном море. Было произведено тщательное обследование вакцинированных и невакцинированных людей, которые контактировали с болезнью. Впервые полученные результаты воодушевляли; была установлена полезность вакцины от коклюша как защитного инструмента от инфекции. Но результаты свидетельствовали и о необходимости дополнительной работы для создания более эффективной вакцины. Исследование показало, что процент заболевших среди вакцинированных и невакцинированных был одинаков, но среди вакцинированных болезнь носила намного более умеренный характер, и поэтому меньше заболевших умерло9.
В 1929 г. во время следующей вспышки коклюша на Фарерских островах Мадсен впервые показал, что вакцина эффективно помогает предотвратить заболевание. В его исследовании бактерии коклюша, выращенные на среду Борде–Жангус лошадиной кровью, были убиты умеренным нагреванием. Приготовленная таким образом вакцина дала снижение числа заболевавших коклюшем среди вакцинированных более чем на 20% по сравнению с невакцинированными. Вдобавок, как и в предыдущем исследовании, если вакцинированные заболевали, их симптомы были намного мягче10. Хотя эти ранние испытания вакцины помогли успешно справиться с двумя вспышками коклюша, в докладе Мадсена (1933 г.) также сообщалось о двух летальных случаях реакции на вакцину в течение 48 часов после прививки. В дополнение, в том же году Луи Сойер (Louis Sauer) с медицинского факультета Северо-Западного университета в Чикаго описал клиническое исследование в г. Эванстон, штат Иллинойс (в нем использовалась вакцина от коклюша, аналогичная примененной в испытаниях Мадсена), в котором были показаны менее тяжелые реакции на применение вакцины11.
В 1932 г. доктор Перл Кендрик (Pearl Kendrick) и ее помощница доктор Грейс Элдеринг (Dr. Grace Eldering), работавшие в Департаменте здравоохранения Мичигана в г. Гранд Рэпидс, приступили к изготовлению более эффективной вакцины против детского коклюша, выращивая бактерии на чашках BG среднего размера с использованием овечьей крови. Затем бактерии для инактивации подвергали действию тиомерсала и на некоторое время помещали в холод. После проверки вакцины на клиническую эффективность в 1934 г. Кендрик и Элдеринг сообщили о положительных результатах12. Однако аналогичное исследование, проведенное в 1936 г. в Кливленде, штат Огайо, выдающимся эпидемиологом Дуллом (J. A. Doull) и его коллегами, показало, что вакцина не дает дополнительной защиты при сравнении с группой непривитых13. Анализируя эти противоречащие другу другу результаты, Кендрик, Элдеринг и доктор Маргарет Питтмен (Margaret Pittman) решили, что вакцины могли содержать разное количество бактерий, и поэтому они разработали оптический метод проверки содержания бактерий, известный как словесное определение прозрачности (opacity unitage). По этому методу, чем менее прозрачна бактериальная суспензия, тем больше бактерий она содержит14.
Идея количественного определения концентрации бактерий была позже использована для разработки другого теста, выполняемого на мышах. Тест на активность на мышах (mouse potency test) измерял способность коклюшной вакцины защищать мышей от смерти, вызванной заражением коклюшной инфекцией. Все клинические испытания в конце 1930–х и в 1940–х гг. использовали этот тест как способ определения эффективности новых цельноклеточных коклюшных вакцин. 5 января 1946 г. Национальный институт здоровья (NIH) отправил методику тестирования активности на мышах 14 американским производителям цельноклеточных коклюшных вакцин, и эта методика стала частью "Первых минимальных требований к вакцинации от коклюша NIH" в 1949 г. Продукция трех производителей соответствовала указанным уровням активности вакцины, три производителя выпускали вакцины, не показавшие активности, а среди остальных восьми производителей результаты были разными для разных лотов вакцин15. Использование этого теста привело в 1950–е гг. в итоге к принятию цельноклеточных вакцин от коклюша как наиболее эффективного способа предотвращения широкого распространения "дикого" заболевания16. Тем временем проводились и испытания эффективности вакцин от коклюша на группах людей, но они не были систематическими и показывали самые разные результаты. В то время научное сообщество в общем приняло идею, что цельноклеточные вакцины, прошедшие тест на эффективность на мышах, являются лучшим способом контролировать коклюш, а их позитивные результаты намного перевешивают возможные недостатки.
Однако эффективность новых вакцин была не единственным вопросом, требовавшим ответа. Было необходимо также измерить токсичность вакцин для тех, кому вводились инъекции. Это снова было сделано путем моделирования на мышах — тестом на токсичность на мышах (mouse toxicity test). В этом тесте оценивались наличие эндотоксина, LPF и термолабильного токсина HLT. Ранняя гибель мышей в тесте на токсичность указывала на наличие биологически активного HLT. Потеря веса через 24 часа являлась вероятным указанием на наличие в вакцине эндотоксина, пропорционально падению веса. Уровень же снижения последующей прибавки в весе принимался как показатель содержания LPF. В момент выдачи лицензии на вакцину предоставлялись доказательства, что метод инактивации, используемый производителем, устранил токсичность HLT-компонента вакцины от коклюша17.
С 1950–х гг. все цельноклеточные вакцины от коклюша, лицензированные и выпускавшиеся в США, должны были пройти тест на токсичность на мышах. Введение этого теста, как все надеялись, снизит токсичность цельноклеточной вакцины, обнаруживая уже на ранней стадии оказавшиеся высокотоксичными лоты, что предотвратит их использование на людях. К несчастью, полевые наблюдения за токсичностью вакцин показали, что токсичность цельноклеточной коклюшной вакцины на людях слабо соответствует результатам теста на токсичность на мышах18. В 1961 г. доктору С. Кристенсену (C. N. Christensen), врачу компании "Илай Лилли" (Eli Lilly), производившей тогда цельноклеточную коклюшную вакцину, было поручено изучить, выполняет ли свою задачу тест на токсичность на мышах. Результаты его исследования были сообщены всем производителям цельноклеточной вакцины от коклюша и представлены на Международном симпозиуме по коклюшу в 1963 г. Кристенсен пришел к следующему выводу:
Очевидно, что тяжелые неврологические реакции случались у детей после иммунизации коклюшными вакцинами, которые успешно прошли используемые в настоящий момент тесты на токсичность и эффективность... Ясно, что корреляции между тестом на токсичность на мышах и процентом реакций у детей нет19.
Цельноклеточные вакцины
Первая современная цельноклеточная вакцина от коклюша была выпущена в своей ныне известной форме доктором Кендрик в 1942 г. В ней были объединены цельноклеточный коклюшный компонент и дифтерийный и столбнячный анатоксины, что образует вакцину DTP или DPT (АКДС. — прим. перев.). При производстве коклюшного компонента токсины инактивировались умеренным нагреванием с последующим хранением при низких температурах с использованием в качестве консервантов мертиолята (тиомерсала) или формалина. Мертиолят, являющийся производным ртути, со временем стал преобладать над всеми другими консервантами, и, в конечном счете, стал использоваться как стандартный консервант в большинстве вакцин (за исключением вакцин от полиомиелита, т.к. ртуть губительна для полиовируса)20. Производимая таким образом коклюшная вакцина может использоваться сама по себе, но ее часто смешивают с дифтерийным и столбнячным анатоксином, выпуская вакцину DTP, которую ранее вводили всем американским детям. Выпускаемая в таком виде вакцина DTP считалась приемлемым компромиссом между определенным уровнем токсичности и эффективным уровнем функциональности.
Однако токсичность коклюшной вакцины главным образом зависит от содержания двух ядов: эндотоксина и коклюшного токсина. При производстве цельноклеточной вакцины эти вещества не инактивируются. Следовательно, вакцина обладает частью токсичного биологического воздействия самого заболевания. Гейер с коллегами в 1978 г. показали, что цельноклеточная коклюшная вакцина содержит столько эндотоксина, что он обнаруживается тестом Limulus на эндотоксин даже после разведения 100 000 к 121. Эндотоксин является крайне ядовитым веществом. Врачи и ученые принимают тщательные меры предосторожности, чтобы предотвратить его попадание в большинство лекарств, внутривенные катетеры, шприцы и другие медицинские инструменты. Учитывая высокие уровни эндотоксина в цельноклеточных вакцинах DPT, неудивительно, что у практически всех детей, получающих вакцину, поднимается температура. Неудивительно также, что у меньшего числа детей появлялись более тяжелые реакции, среди которых судороги, шок, коллапс и даже смерть22. Однако опасности, связанные с высокими уровнями эндотоксина в цельноклеточных вакцинах, либо не замечались, либо с ними мирились по двум причинам. Во-первых, с конца 40-х и до начала 60-х единственным выбором для врачей было использование цельноклеточных вакцин, потому что вакцин другого типа на рынке не было. Во-вторых, производители вакцин скрыли факт наличия высокого уровня эндотоксина в своих продуктах и, в действительности, вообще даже не упоминали об эндотоксине в информационных материалах о своих вакцинах.
Несмотря на описанные неотъемлемые проблемы цельноклеточного коклюшного компонента вакцины DTP, к концу 40-х гг. все производители начали ее производство с использованием метода Кендрик. Агентство-предшественник нынешнего Управления контроля пищевых продуктов и лекарств (FDA), работая без сегодняшних жестких требований по проверке безопасности и эффективности, одобрило производство и использование цельноклеточной коклюшной вакцины. Эта официальная позиция по цельноклеточной вакцине, вкупе с легкостью ее производства и относительной дешевизной продукта, привела к тому, что все производители переключились на цельноклеточную вакцину. По всем этим причинам все больше и больше родителей стали прививать своих детей от заболевания в добровольном порядке. Вдобавок производители вакцин начали лоббировать в ассоциациях педиатров и законодательных собраниях штатов за обязательную вакцинацию от коклюша. К середине 1960-х гг. они добились успеха. Большинство штатов США приняли законы, обязывающие всех детей пройти вакцинацию комбинированной DTP-вакциной до поступления в школу23.
Вместе с широким использованием цельноклеточной DTP–вакцины начали появлятся публикации о стойких повреждениях мозга после прививок ею24. Эти сообщения привели к первым предупреждениям, что цельноклеточную вакцину от коклюша нельзя вводить пациентам с неврологическими нарушениями. Клиницисты также стали ежегодно сообщать о небольшом количестве детей, которые были убиты токсинами цельноклеточной коклюшной вакцины. Фактически каждый год с начала 1950–х гг. и по сей день публикуется хотя бы одна статья, описывающая аналогичные осложнения после прививок. Например, Фелтон (H. W. Felton) и Вервей (W. F. Vervey) в 1953 г. сообщили, что
практически каждый ребенок, иммунизированный от коклюша, демонстрирует какую-либо форму системной интоксикации в течение 24 часов после инъекции... Если ребенок переносит типичные последствия эпизодов тяжелых системных реакций, поражение ЦНС часто остается25.
Юстус Стром (Justus Стром) в 1960 г. написал похожее предупреждение:
В Швеции, как и в некоторых других странах, наблюдались неврологические осложнения после вакцинации от коклюша (тройной). Исследование в масштабах страны показало, что в 1955—58 гг. на примерно 215 000 вакцинированных детей произошло 36 случаев подобных осложнений (один на 6 000). Большинство случаев были представлены судорогами, комой или коллапсом, и дети позже были вылечены, но произошло четыре смертельных случая, из них два внезапные, и девять случаев, указывающих на энцефалопатию с тяжелыми поражениями (один на 17 000)26.
Доктор Г. Пиерсма (H. D. Piersma) из компании "Вайет Лэбориториз" (Wyeth Laboratories), которая многие годы производила цельноклеточную DPT, признал на IV Международном симпозиуме по коклюшу, проводившемся в NIH в 1963 г., что врачи-клиницисты в целом были согласны в том мнении, что использование коклюшной вакцины иногда сопровождается неблагоприятными реакциями. Некоторые из этих реакций были тяжелыми и приводили к необратимым поражениям ЦНС27. Аналогично, Маргарет Хэер (Margaret Haire) с соавторами в 1967 г. пришла к выводу:
Хорошо известно, что они [прививки цельноклеточной DTP] вызывают реакции у многих прививаемых ими детей. Эти реакции, которые в основном приписываются коклюшному компоненту, варьируют от легкой лихорадки и капризности, которые встречаются исключительно часто, до серьезной и иногда фатальной энцефалопатии, которая, к счастью, чрезвычайно редка28.
Критика цельноклеточной коклюшной вакцины продолжалась и в 1970–е гг.29 В 1980 г. Байц (O.T.S. Bajc) настаивал в своем наблюдении:
Так как есть значительная разница в частоте спонтанных припадков у детей той же возрастной группы и частоте припадков после DPT, причинная связь между DPT и приступами выглядит подтвержденной... в особенности трагичными являются тяжелые поражения, так как они являются ятрогенными и в большинстве случаев происходят с полностью здоровыми детьми30.
В 1980–е годы на вакцину обрушился шквал критики. К 1982 г. некоторые врачи задавались вопросом, а не является ли вообще вакцина основным нераспознанным источником внезапной детской смертности, и спрашивали, не перевешивает ли риск иммунизации потенциальную пользу. В Великобритании родителям рекомендовали обращаться за компенсацией, если их детям был нанесен урон коклюшной вакциной31. В 1984 г. исследователь Управления контроля пищевых продуктов и лекарств сообщил, что реакции в рамках одного лота вакцины могут варьироваться от нулевых до тяжелых и могут включать лихорадку, шок, конвульсии, постоянный крик и энцефалопатию. Неврологические симптомы могут начаться рано или быть отсроченными, стартуя через несколько дней после инъекции32. Р. Баркин (R. M. Barkin) с коллегами в 1984 г. заключили, что у DPT высокий уровень осложнений, процитировав данные о впечатляющей частоте различных реакций. Побочные реакции случались у 93% пациентов, включая повышение температуры, резкое изменение поведения и местные реакции. Энцефалопатия и стойкие неврологические последствия происходили с частотой 1 раз на 310 000 прививок. Другие исследователи пришли к выводу, что коклюшный токсин вызывал клеточную дисфункцию в центральной нервной системе, последствия которой варьировались от раздражительности до комы33.
В 1985 г. Институт медицины США выпустил доклад по эффективности и безопасности вакцин. О коклюшной вакцине в нем было следующее заключение:
После инъекции часто появляется лихорадка с невысокой температурой и местная болезненность. Серьезные беспокоящие неблагоприятные реакции, включая шок, конвульсии, энцефалопатию, и неумолчный пронзительный крик, являются редкими осложнениями... Частота смертельных реакций оценивается как 1-2 случая на 10 миллионов инъекций, а частота серьезных неврологических нарушений, таких, как энцефалопатия с постоянными неврологическими дисфункциями, сохраняющимися по истечении года с момента инъекции — один случай на 110 тысяч инъекций34.
Далее в докладе заявлялось, что США могли бы сэкономить миллионы долларов, заменив в детских прививках цельноклеточную вакцину против коклюша на бесклеточную. Многие другие исследователи повторили эти заключения35.
Собственная работа авторов в конце 1990–х по осложнениям от введения цельноклеточной вакцины DTP основывалась на базе данных Системы сообщений о неблагоприятных (побочных) эффектах прививок (Vaccine Adverse Events Reporting System, VAERS). VAERS представляет собой пассивную эпидемиологическую базу данных, поддерживаемую Центром контроля и предотвращения заболеваний (CDC) в Атланте, штат Джорджия, с 1990 г. Обо всех неблагоприятных реакциях, связанных с вакцинами, должно сообщаться в эту базу — таково требование американского закона. Мы проанализировали частоту неврологических побочных реакций, зарегистрированных в базе VAERS, для прививок цельноклеточной DTP с 1990 г., и произвели расчет частоты различных осложнений на основе оценок Центра контроля заболеваний о числе введенных доз. Исследования авторов были основаны на десятках миллионов доз, введенных американским детям, и показали, что цельноклеточная DTP-вакцина статистически значимо связана с лихорадкой, судорогами и смертью, превышающими фоновые уровни для детей36.
Бесклеточная коклюшная вакцина
Так как программа вакцинирования оказалась эффективна, коклюш в США как инфекционное заболевание превратился во второстепенную проблему. Поэтому высокий уровень токсичности цельноклеточной вакцины от коклюша быстро становился неприемлемым для населения в целом. Понимание опасностей этого класса коклюшных вакцин в научном сообществе привело к разработке большого числа различных методов и процедур, направленных на производство менее опасной вакцины. Первый вариант был разработан в 20-х гг. компанией "Парк-Дэвис" и состоял только из клеточной стенки бактерии, практически не содержа токсины37. Хотя эта вакцина была довольна далека от чисто бесклеточного варианта, она давала значительно меньшее число осложнений по сравнению с цельноклеточной, так как токсичные компоненты бактериальных коклюшных культур отсутствовали.
В 1937 г. компания "Ледерле Лэбориториз" (Lederle Laboratories) запатентовала бесклеточную коклюшную вакцину, в которой использовался растворимый коклюшный токсин38. Клетки бактерий удалялись, а коклюшный токсин превращался в анатоксин с помощью формальдегида. Эта вакцина широко и успешно использовалась в США в 1940–е гг. и в определенных аспектах похожа на бесклеточную вакцину, использующуюся сейчас. Описываемая вакцина продемонстрировала 94% эффективности на детях, находившихся в установленном контакте с бактериями коклюша, что превышало показатели защиты цельноклеточной вакцины и примерно равно показателям эффективности японского варианта бесклеточной вакцины, используемой сегодня. По словам главы "Ледерле" доктора Пиерсма, компания с 1944 по 1948 гг. активно продвигала на рынок свою, созданную в 1937 г. бесклеточную вакцину, но прекратила маркетинг в 1948 г., когда "Ледерле" начала производство вакцины Tri-Immu-nol DTP, содержавшей цельноклеточный коклюшный компонент39. Цельноклеточный вариант был использован, чтобы избежать трудоемкого и дорогого испытания эффективности бесклеточного варианта вакцины, которое потребовалось бы по новым федеральным законам.
Другой ранней бесклеточной вакциной от коклюша была вакцина на основе стром-защитного антигена (SPA), описанная Пиллемером (Pillemer) с сотрудниками в 1954 г. Она показала защитные функции в испытании эффективности на мышах и клиническую эффективность в испытаниях Британского совета по медицинским исследованиями в 1951 и 1956 гг. Но она так и не была лицензирована для клинического использования и не попала на рынок, в основном из-за более высокой стоимости производства и стоимости дополнительных испытаний эффективности, которые были бы необходимы для получения полноценной лицензии40.
Так как с середины 1960–х гг. было ясно, что тест на токсичность на мышах не мог предсказать и таким образом устранить потенциальные осложнения на введение цельноклеточной коклюшной вакцины, компания "Илай Лилли" решила запатентовать, получить лицензию и производить бесклеточную коклюшную вакцину, приготовленную из экстракта коклюшных клеток на базе тринатриевого фосфата .Этот тип вакцины был описан Вейлем (Weihl) и др. в их публикации в 1963 г.41 Вакцина "Илай Лилли" массово продавалась с 1962 по 1977 гг. под маркой три-солжен (Tri-Solgen) в составе адсорбированной DTP-вакцины этой фирмы.
Данная вакцина стоила дороже, но была хорошо воспринята медицинским сообществом, так как вызывала у детей примерно на 80% меньше реакций42. На самом деле три-солжен была так хорошо принята, что с 1962 по 1967 гг. компания захватила 50% рынка, а между 1972 и 1976 гг. эта доля увеличилась до 65%43. Другая коммерчески доступная бесклеточная вакцина была выпущена на рынок в 1960 г. Эта вакцина изучалась в нескольких полевых испытаниях и была описана как более безопасная и более эффективная, чем цельноклеточная коклюшная вакцина44. Она поставлялась на рынок примерно два года, в 1960 и 1961 гг., компанией "Мерк, Шарп энд Дом" (Merck, Sharp and Dohme), но к 1963 г. компания вернулась к производству своей цельноклеточной вакцины, предположительно из соображений стоимости производства. Однако в 1964 г. "Мерк" отозвала все продукты, содержавшие цельноклеточную коклюшную вакцину; в качестве причины были указаны опасения судебного преследования45. Обоснование было следующее: так как неблагоприятные реакции были вызваны ее же цельноклеточной коклюшной вакциной, компания "Мерк" могла быть признана юридически ответственной, если у нее имелся более безопасный, более эффективный продукт, который она не продавала. В 1964 г. в ходе работ, финансировавшихся грантом армии США, был разработан и опубликован метод очистки коклюшного токсина46. Этот метод впоследствии стал основой используемых сейчас бесклеточных коклюшных вакцин японского типа. Аналогичные экспериментальные вакцины были разработан компаниями "Вайет", "Парк-Дэвис" и "Ледерле", их эффективность была показана в тесте на мышах, но эти три компании не выпустили этот продукт на рынок. Основной причиной отказа от вывода на рынок этих вакцин стала их стоимость. В начале 1960–х гг. Миллмен (Millman) с коллегами разработали растворимую коклюшную вакцину, показавшую эффективность в тесте на мышах, но из соображений стоимости клинические испытания для определения эффективности на людях не проводились. В 1972 г. компания "Меррел-Нэшионель" (Merrell-National) разработала бесклеточную вакцину, которая прошла тесты на эффективность и токсичность Управления контроля пищевых продуктов и лекарств, но так как при производстве прибыль была бы мала, компания приняла решение не запрашивать одобрения управления для коммерческой продажи более безопасной вакцины47. Данный продукт был позже приобретен компанией "Конно Лэбориториз" (Connaught Laboratories).
Интересно, что многие из производителей, которые создали экспериментальные бесклеточные вакцины, но не захотели оплачивать издержки их производства, пытались дискредитировать три-солжен, бесклеточную вакцину компании "Лилли". Например, фирма "Конно" заявила в 1979 г., что есть серьезные сомнения в эффективности три-солжен, потому что эта вакцина никогда не проходила контролируемые полевые испытания. В действительности, три-солжен прошла обширные испытания в 1960–е гг. Кроме того, в течении многих лет, когда вакцина три-солжен использовалась для большинства детей в США, значимого повышения заболеваемости коклюшем в США не наблюдалось. "Конно" же утверждала, что отсутствие надлежащего тестирования привело к отказу Управления контроля пищевых продуктов и лекарств в 1982 г. выдать лицензию на бесклеточную вакцину компании "Вайет", которая к тому времени купила права на вакцину у "Лилли". В действительности же Комиссия по проверке бактериальных вакцин и бактериальных анатоксинов рассмотрела бесклеточную вакцину три-солжен в 1979 г., сочла ее и безопасной, и эффективной, и рекомендовала поместить продукт в категорию I (высший возможный класс эффективности). А вот компания "Вайет", приобретя патент у "Лилли", изменила его формулу, что и привело Управление контроля пищевых продуктов и лекарств к заключению, что "Вайет" пытается произвести продукт под "вводящим в заблуждение брендом", после чего последовал отказ выдать лицензию48.
На протяжении 1960—1970–х гг. компании-производители вакцин от коклюша разрабатывали бесклеточные вакцины и недолгое время использовали их, но на основании экономических факторов решали их не выпускать, а затем были вынуждены прекратить производство коклюшных вакцин вообще, так как они обладали информацией, как сделать вакцины лучше, и, если бы они производили и продвигали на рынок ущербный продукт, это привело бы к неблагоприятным юридическим последствиям для компаний. В силу этого рынок коклюшных вакцин сузился настолько, что из всех производителей, выпускавших DPT в 1940—1950-х гг., к 1970–м гг. осталось только четверо. Это были компании "Вайет", "Лилли", "Ледерле" и "Конно". Единственной из них, активно выпускавшей более безопасную и более эффективную бесклеточную коклюшную вакцину, была "Лилли". Остальные считали, что получить одобрения на использование своих экспериментальных бесклеточных вакцин и их массовое производство будет слишком дорого. В результате, как уже было сказано, компания "Лилли" захватила львиную долю рынка своим более безопасным и более эффективным бесклеточным продуктом.
Однако в 1975 г. "Лилл" прекратила производство всей своей биологической продукции. Вскоре после этого компания предложила свою лицензию на три-солжен другим производителям, и права на эту вакцину приобрела "Вайет". Когда "Вайет" воспроизвела три-солжен в своей лаборатории, новые владельцы тут же поняли, что доход составляет всего 20%. Столкнувшись с неожиданно высокой стоимостью производства, "Вайет" решила изменить формулу вакцины, чтобы увеличить прибыль. После изменения компания смогла бы увеличить доход в пять раз, по сравнению с тем, что получала "Лилли" со своей исходной формулой. Но когда "Вайет" запросил у государства одобрения на измененный три-солжен, государственные органы заупрямились и пригрозили компании обвинением в подлоге, "использовании бренда для введения в заблуждение"49. Чтобы государство одобрило новую формулу "Вайет", производителю пришлось бы провести испытания на безопасность и эффективность. "Вайет" рассматривала возможность проведения двойного слепого испытания безопасности, в котором сравнивались бы реактогенность три-солжен в варианте "Лилли" и ее собственная цельноклеточная вакцина, но решила не проводить это испытание. Причина этого лучше всего выражена в загадочном замечании доктора Говарда Тинта (Howard Tint), сотрудника "Вайет", по поводу предполагаемого испытания: "Требуется ответить N. W. Fleischman (location 1800), который предполагает, что мы, возможно, в данное время не захотим проводить базовое исследование вообще"50. Доктор Тинт знал, что исследование покажет: цельноклеточная вакина "Вайет" дает гораздо больше побочных реакций, чем бесклеточный продукт "Лилли", а это откроет возможность судебного преследования "Вайет" за отказ в прошлом от вывода на рынок своей бесклеточной коклюшной вакцины.
После нескольких лет горячих дискуссий внутри компании, "Вайет" в итоге решила выпускать только цельноклеточную коклюшную вакцину. Но в 1984 г. "Вайет" вообще ушла с рынка коклюшных вакцин. В результате, осталось всего два производителя, "Ледерле" и "Конно", и оба производили в США только цельноклеточную вакцину.
